Для разъяснения народу значения и пользы оспопрививания было привлечено духовенство. В церкви на углу Шпалерной и Воскресенской улиц на видном месте показывали детей, благополучно перенесших прививку. Врачи, отличившиеся в организации прививок, награждались. Лицам немедицинского звания вручали золотые, серебряные и бронзовые медали. Естественно, что эти сообщения получали освещение не только в исторических хрониках, но и в мемуарах частных лиц и художественной литературе.

В романе Достоевского «Братья Карамазовы» Катерина Ивановна становится богатой, так как у ее родственницы генеральши внезапно умирают от оспы обе племянницы, являвшиеся ближайшими наследницами. Автор отразил здесь и попытки петербургских властей организовать предохранительные прививки. В главе «Черт. Кошмар Ивана Федоровича» черт говорит: «Вот тоже, лечиться у вас полюбил: весной оспа пошла, я пошел и в воспитательном доме себе оспу привил — если бы ты знал, как я был в тот день доволен, на братьев славян десять рублей пожертвовал». Однако за пределами Петербурга вариоляция распространения не получила.

В этот период врачи стали всерьез задумываться над тем, как сделать профилактику оспы достаточно действенной и вместе с тем безопасной. Честь этого открытия принадлежит английскому сельскому врачу Эдуарду Дженнеру. То, что оспой болеют коровы, знала давно. Оспенная инфекция поражает у них слизистые оболочки рта и глаз, нежную кожу вымени. Заражаясь оспой от коров, их владельцы приобретали невосприимчивость к оспе натуральной, человеческой. Нельзя ли заменить вирус натуральной оспы вирусом коровьей оспы и тем самым обеспечить возможность организму выработать надежную защиту от страшной инфекции? Такой вопрос поставил Дженнер и решил его весьма успешно. От латинского слова «уасса» — корова — произошел термин «вакцинация», который впоследствии стал применяться гораздо шире. И хорошо известное всем сегодня слово «вакцина» своим происхождением также обязано оспенным корочкам, взятым с коровьего вымени.

Первая вакцинация в России была произведена мальчику Антону Петрову в московском воспитательном доме. Вакцина была получена непосредственно от Дженнера, прививку делал известный терапевт профессор Е. О. Мухин. После этого события особым указом воспитанника Петрова переименовали в Вакцинова.

Однако новый способ нашел не только сторонников, по и противников, в том числе и среди врачей. Появились карикатуры, нападки в печати, доходившие иногда до абсурда. Так, врач, автор диссертации «О недостатках и вреде коровьей оспы» писал: «У одного ребенка в Пэкгеме организм до прививки был совершенно нормальным; после прививки он превратился в скотский: ребенок стал бегать на четвереньках подобно животному, мычать по-коровьи и бодаться головой. Дочь одной леди начала кашлять как корова и вся обросла волосами». Не отставало и европейское духовенство, которое проповедовало, например, что «натуральная оспа — милосердный дар провидения, посланный бедному человечеству: нечестно и святотатственно вырывать из рук Всемогущего подобный дар»; «Соприкосновение со скотом — есть осквернение творца». Католическое духовенство ожидало по вопросу об оспопрививании указаний от папы. В начале XIX века при папе Пии VII оспопрививание в Италии было запрещено.

В Монреале в 1885 году во время вспышки оспы католическое население под влиянием духовенства отказалось от прививок. Вопреки здравому смыслу была устроена торжественная процессия с молебствием — словом, созданы благоприятные условия для распространения инфекции. Более трезво настроенные протестанты почти не пострадали от эпидемии, так как сразу же подверглись вакцинации.

Что касается православного духовенства, в том числе петербургского, то оно ждало распоряжений из Синода и прислушивалось к веяниям из дворца. Только некоторые священники называли новый способ прививок «неслыханным фармазонством». Тем не менее, в книге Иллариона Чистовича «История С.-Петербургской духовной академии» (СПб., 1857) написано, что в 1798 году «Св. Синод признал нужным составить в Медицинской коллегии для руководства сельских священников книгу, в которой бы определено было число и существо простонародных болезней, во врачевание коих священникам входить должно, с показанием достаточных примет, степеней и периодов оных».