«Первоначальная история оспы покрыта туманом древности», — указывал Н. Ф. Гамалея в книге «История оспы и значение прививания» (СПб., 1913). В то же время упоминание об оспе имеется уже в папирусе времен фараона Аменхотепа (1530–1520 гг. до н. э.). По-видимому, именно в долинах Нила это заболевание вспыхнуло впервые и пошло затем гулять по всему миру.

Первая значительная эпидемия оспы за пределами Египта разразилась перед воротами Мекки во второй половине VI в. н. э. во время войны слонов. В арабских источниках есть легенда о том, как в год рождения Мухаммеда абиссинский князь Абреба пошел войной на Мекку. Но хотя в городе не было в это время защитников, она спаслась благодаря чуду. Военные слоны, входившие в состав абиссинской армии, подойдя к городским воротам, опустились на колени. В это время со стороны Красного моря прилетели чудесные птицы — абабиль (в переводе с персидского — оспа). Часть птиц была с белыми крыльями, а другая — с черными. В когтях они принесли мелкие глиняные шарики, которыми осыпали войско, осаждавшее город. Шарики пробивали доспехи насквозь, убивая воинов. Так гласит легенда, которая подтверждается трудами жителя Александрии врача Арона, современника Мухаммеда. Арон указывал, что оспа с арабскими войсками проникла во многие страны. Бурная вспышка оспы, по его свидетельству, почти полностью уничтожила войско Абребы.

Первое известное нам медицинское сочинение, специально посвященное оспе, принадлежит глазному врачу Исааку Иудею, жившему в IX веке. Согласно его представлениям, оспа принадлежала к числу детских болезней и способствовала очищению детского организма от ядов, воспринятых в утробе матери из менструальной крови. Более обстоятельным трудом является «Книга об оспе и кори» иранского врача и философа Абу-Бекр-Мухаммеда бен Закария ар-Рази, которого часто сокращенно называют Разесом.

Разес считал, что кровь меняет свои свойства с возрастом. В детстве и юности она является горячей, жидкой и кипящей, с возрастом отстаивается и становится крепкой, а в старости скисает и охлаждается. Оспенная сыпь, по его мнению, возникала из пузырьков газа в кипящей детской крови.

Сведения об эпидемиях оспы в Европе вплоть до конца средневековья весьма отрывочны и неполны. В середине XV века жесточайшая вспышка оспы возникла в Голландии и Ломбардии, а затем распространилась на Францию и другие страны. Появление оспы в России чаще всего относят к XVI веку, однако в Никоновской летописи есть упоминания о том, что на протяжении 1426–1427 годов сначала в Пскове, затем в Новгороде, Твери, Торжке и других городах прошел мор, во время которого люди покрывались прыщами. Вероятно, это и была первая эпидемия оспы, завоевавшей к тому времени печальную известность.

В Индии существовал культ двух богинь оспы — Мариатале и Патрагали. В честь Мариатале устраивались празднества, сопровождавшиеся самоистязаниями. Считалось, что богиня исцеляет от оспы тех, кто сумеет снискать ее благосклонность. Патрагали народная молва представляла в виде многоликой и многорукой женщины весьма мстительного характера. Рассердись однажды на отца, она бросила ему в лицо бусы своего золотого ожерелья. Там, где бусинки коснулись кожи, появились многочисленные прыщи.

Народная фантазия создавала воображаемый, очеловеченный облик оспы. В России, например, эту болезнь представляли то в образе фантастического существа, которое ходит по ночам, с совиными очами и железным клювом, то в виде женщины, милость которой старались заслужить особым почитанием, именуя ее «Оспой Ивановной». Для предупреждения тяжелых заболеваний одевали по-праздничному детей, вели их к больному оспой, кланялись, величали невидимую женщину «Оспицей-матушкой», прибавляя при этом: «Прости нас, грешных!» Известный историк медицины Л. Ф. Змеев приводит такую формулу: «Оспица, прости, Африкановна, чем я перед тобою согрубил, чем провинился». Обращение к «оспице» сопровождалось иной раз троекратным поцелуем больного. В знак особого уважения к «Оспе Ивановне» избегали сквернословия, посещая заболевших.